FDA详解药品生产必须记录的N个时间维度
【缺陷和回复分析】
工艺验证不充分
你公司未能为生产和过程控制建立适当的书面程序，以确保你们生产的药品具有其声称或被表示拥有的鉴别、规格、质量和纯度，并没有遵守你们的所有书面生产和过程控制程序。
你公司在没有充分的工艺验证数据，以证明生产工艺可以生产出具有声称的质量和安全性的顺势疗法药品的情况下，向美国分销了顺势疗法药品(b)(4)乳膏。
具体而言，你公司提供的文件不支持你们生产的药品符合其标签上规定的浓度。根据我们对 (b)(4) 的批生产记录和产品标签的审查，活性成分(b)( 4)的浓度为(b)(4) %，大约在(b )(4) C 和(b)(4) C之间。但是，你公司分销的产品上的标签是(b)(4) C。这意味着你公司正在生产一种药品，对于其中的顺势疗法药物，其稀释度差异约为 4 C，或 100,000,000倍于在标签上标称的活性浓度。
此外，在回应我们最初的 704(a)(4) 验证方案和(b)(4)报告要求时，你公司回复说验证方案不存在。此外，你公司提供的文件表明：批生产记录中记录的物料 (b)(4) 温度（(b)(4)°C 至 (b)(4)°C），与文件规定的温度范围（(b)(4)°C 至 (b)(4)°C）相比，两者之间存在差异。
必须控制生产工艺的每个重要步骤，以确保过程中的物料和成品符合其质量属性和质量标准。未经验证的生产工艺会增加你们的产品在规格、质量和纯度方面发生波动的可能性。你公司未能验证你们药品生产工艺意味着你们无法确保一致性，这可能会导致成品制剂中成分水平的变化。
回复此函时，请提供：
• 有关确保整个产品生命周期中的控制状态的验证项目的详细摘要，以及相关程序。描述你们的程序，以进行工艺性能确认，并持续监控批内和批间变化，以确保持续的控制状态。
• 为每个已上市药品执行适当的 PPQ 的时间表。
• 你公司的工艺性能方案，以及设备和设施确认的书面程序。
• 用于设计、验证、维护、控制和监测每个生产工艺的详细计划，包括对批内和批间变化进行警戒性的监测，以确保持续的控制状态。另外，请包括设备和设施确认计划。
• 评估每个药品工艺，以确保标签内容准确，与活性成分浓度一致，并代表正确的数量级。
物料鉴别
你公司未能进行至少一项检验来验证药品每个成分的鉴别。
根据你公司提供的记录和信息，没有证明你公司进行了至少一项检验，来确认药品每个成分的鉴别。
例如，对于我们最初的 704(a) (4) 要求的每批物料鉴别检验信息，你公司的回应声称进行了感官检查或依赖供应商提供的分析证书 (COA)。提供的文件表明你公司不对进货原材料进行特定的鉴别检验。
对于质量属性，你公司可以依靠供应商 COA ，前提是在用于药品生产之前至少进行一项检验，以确认每个成分批次的鉴别，并通过对供应商检验的适当验证来确定供应商分析的可靠性。对于在我们的 704(a) (4) 要求前后进口到美国的所有药品，
请在回复本函时提供以下信息：
• 针对每批入厂物料(生产目的) ，用于检验和放行的化学和微生物质量标准。
• 说明如何检验每个批次，确定是否符合有关鉴别、规格、质量和纯度质量标准。如果你公司打算接受供应商COA的结果，而不是检验每个物料批次的规格、质量和纯度，请说明如何进行初始验证和定期再验证，从而稳健地确定供应商结果的可靠性。此外，还应承诺：对于每个入库的物料批次，至少进行一个特定的鉴别检验。
• 结果摘要：对所有物料进行检验，以评估每个物料生产商的COA可靠性。包括描述此COA验证程序的SOP。
• 对于检验你公司生产的药品的合同设施，进行资质审查和监督的计划摘要。
• 对你公司的物料系统进行全面、独立的审查，以确定物料、容器和密封件的所有供应商是否均有资质，并为物料指定了适当的有效期或复验期。审查还应确定入厂物料控制是否足以防止使用不适当的物料、容器和密封件。
• 全面审查你公司的药物配方、产品标签和批生产记录，以确定使用了正确的活性成分。
批记录
你公司未能为每批药品准备批生产和控制记录，其中包括该批次生产、加工、包装或保存中每个重要步骤的完成情况。
你公司应我们要求提供了批记录，但其缺乏充分的生产细节，包括但不限于主要设备的标识、每个重要步骤的执行持续时间、批次生产的总持续时间，以及对于执行药物生产操作中每个重要步骤人员的识别。该文件对于确定生产工艺得到一致遵循并且是可重复的是必要的。不完整的记录会使你们无法追踪调查所需的行动。
回复此函时，请提供：
• 你们药品的主要生产和控制记录，以证明它们完整记录了每个重要且已验证生产步骤。
• 对整个生产运营中使用的文档系统进行全面评估，以确定文档实践的不足之处。包括详细的CAPA计划，以全面补救公司的文档实践，确保在整个运营过程中保存可归因的、清晰的、完整的、原始的、准确的和同步的记录。
微生物检验
你公司未能建立包括科学合理且适当的质量标准、标准、取样计划和检验程序在内的实验室控制措施，以确保物料、药品容器、密封件、中间体、标签和药品符合相关规定，即鉴别、规格、质量和纯度的标准。
我们对你公司为运往美国的批次提供的 COA 的审查表明，你公司未能为(b)(4)的微生物检验制定适当的质量标准。你公司的 COA 并未表明你们根据美国药典 (USP) 通则 <61>，非无菌产品的微生物检查：微生物计数检验或等效的验证方法检验总需氧微生物计数。此外， (b)(4) CFU/1G的限度用于 COA 中指定的酵母和霉菌，但没有恰当的论证。根据 21 CFR 211.160(b)，实验室控制应包括建立科学合理和适当的质量标准，以确保成品符合相应的鉴别、规格、质量和纯度标准。需要为总需氧微生物计数以及酵母菌和霉菌计数建立科学合理且适当的质量标准，这非常重要，因为产品标签表明在(b)(4)上使用。
回复此函时，请提供：
• 全面、独立的评估和CAPA 计划，以确保你公司的成品检验充分。你们的整改计划应包括但不限于你们对使用当前 USP 药典专论质量标准的承诺。
• 在决定批次处置之前，用于分析每批药品的化学和微生物质量标准清单。
• 行动计划和时间表：对留样进行全面的化学和微生物检验，以确定分销给美国的药品批次质量。
• 各留样批次检验结果摘要。如果检验表明药品质量不合格，请采取迅速的纠正措施，例如通知客户和产品召回。
• 对实验室操作、程序、方法、设备、文件和分析人员的能力，进行全面的独立评估。在此审查的基础上，提供详细计划，以补救和评估实验室系统的有效性。
工艺验证
你公司缺乏工艺验证程序。工艺验证评估工艺在其整个生命周期内的设计合理性和控制状态。生产工艺中的每个重要阶段都必须进行适当的设计，并确保原材料输入、中间体和成品制剂的质量。工艺确认研究确定是否已建立初始控制状态。
在商业分销之前，必须进行成功的工艺确认研究。此后，有必要对工艺性能和产品质量进行持续的警惕监控，以确保你们在整个产品生命周期内保持稳定的生产运营。
过程控制
你公司没有适当的持续程序来监控过程控制，以确保稳定的生产操作和一致的药品质量。
有关 FDA认为适当的工艺验证要素的一般原则和方法，请参阅 FDA 的指南工艺验证：通用原则和实践。
cGMP顾问推荐
根据我们发现的违规行为的性质，我们强烈建议聘请符合21 CFR 211.34规定的有资质的顾问，来协助你公司满足cGMP要求，前提是你公司打算恢复为美国市场生产药品。我们还建议有资质的顾问对你公司的整个运营过程进行全面审核，以确保其符合cGMP要求，并建议顾问在你公司寻求公司与FDA的合规性解决方案之前，对纠正和预防措施的完成情况和有效性进行评估。
聘用顾问并不能免除公司遵守cGMP的义务。你公司的高级管理层仍然负责解决所有缺陷和系统性缺陷，以确保持续符合cGMP。
本函中提到的违规行为并非包含与你公司的产品有关的违规行为的完整清单。你公司有责任调查和确定任何违规行为的原因，并防止其再次发生或发生其它违规行为。
FDA 于 2022 年 3 月 4 日将你公司的所有产品置于进口警报 66-40 中。在你公司完全纠正所有违规行为且我们确认你公司遵守cGMP之前，对于新药申请或补充申请，FDA可能会拒绝批准将你公司列为药品生产商。
根据FD＆C法案21 801(a) (3) 条与USC 381(a) (3) 条，不纠正这些违规行为也可能导致FDA拒绝接纳该设施生产的产品，无法进入美国。对于该法案授权下的产品，可能会被拒绝入境，因为其生产使用的方法与控制不符合cGMP，cGMP是在FD＆C法案21(501) (a) (2) (B) 条与USC 351(a) (2) (B) 条中被要求的。
收到本信函后，请在15个工作日内以书面形式回复FDA办公室。说明自我们检查以来，你公司所做的事情，以纠正违规行为，并防止其再次发生。如果你公司无法在15个工作日内完成纠正措施，请说明延误原因和完成时间表。
如果你公司认为你们已遵守 FDA 法规，请提供你们的论证和任何支持信息以供我们考虑。