2025年4月15日，世界卫生组织（WHO）发布了第58届专家委员会报告（Technical Report Series 1060，TRS 1060），其附录2题为《关于预防和控制药品中亚硝胺的良好实践考量》指南。该指南在适用范围上覆盖了所有辅料、原料药和制剂生产企业，强调通过全面的风险评估、污染源分析和质量管理体系建设，有效控制亚硝胺杂质。相比2024年4月发布的征求意见稿，本次修订在风险评估方法、污染源溯源以及可接受摄入量等关键环节作出了重要调整与补充，弱化了先前明确限度要求，转而提出更具灵活性的合规框架。

背景：亚硝胺污染事件及监管动向

WHO资料指出：“亚硝胺杂质令人关注，可能会导致人类癌症”。药监部门早在2018年7月首次发现血压药缬沙坦中含有NDMA杂质。随后的调查又在缬沙坦等“沙坦”类药物中检测到了NDEA、NDIPA、NEIPA、NMBA等多种亚硝胺杂质。同时，有报告称含吡格列酮和雷尼替丁的药品也存在亚硝胺污染。2019年以来，多家企业主动召回了检测出亚硝胺超标的药品批次，例如含氮卓斯汀、雷尼替丁和二甲双胍等药品。

亚硝胺在药物中出现的主要原因是化学工艺中的二级胺或叔胺与亚硝酸（NO₂，尤其是亚硝酸钠）在酸性条件下反应生成。例如，沙坦类药物的四唑环合成需用亚硝酸钠，所用溶剂中存在胺，导致了NDMA和NDEA的生成。另外，原料、溶剂或辅料本身可能被氮化物或胺污染（如DMF中带入二甲胺），设备清洗不充分或外包回收环节亦可引入污染。值得注意的是，这些交叉污染机制可以影响原本不含此类化合物的产品。

对亚硝胺风险，欧美监管机构密集采取行动。欧洲药品管理局（EMA）早在2018年中就发现沙坦药物中出现NDMA，并依据法规对相关企业下发评审要求，指导药品生产商“审查并改变其生产工艺，以尽可能减少亚硝胺杂质”。EMA要求各MAH对所有成品进行风险评估，以查明潜在的亚硝胺污染风险。欧盟还对受影响产品实施临时限值，修订欧洲药典四唑基沙坦的专论以及通用专论，对辅料和API的质量监控提出新要求。

美国食品药品管理局（FDA） 也于2019-2020年期间对雷尼替丁等药品发布安全警示并建议召回，公布了含亚硝胺的药品清单，同时强调相比于停药，继续服用含痕量亚硝胺的药品风险更低。世界各国纷纷加强监管，更新药典和检验规范，要求药企对原料药、辅料以及生产工艺进行亚硝胺风险排查。这一系列事件和趋势，为WHO新指南的出台奠定了基础。

WHO此次发布的指南定稿覆盖了药品生产的各个环节，重点提出了全面的风险管理和控制要求。总计13章，以下对其内容进行了汇总简介。

风险评估与控制策略

企业应按照质量管理原则，对生产全过程（包括原料、辅料、溶剂、设备、环境及包装材料）识别潜在的亚硝胺形成或污染风险。生产中使用的新原料或辅料的变更、工艺调整、储存条件等，都应定期评审影响。如果风险评估显示无潜在问题，则无需进一步行动；如发现风险，则需进行后续的确认性检测。同时，企业应开展根本原因分析，明确亚硝胺污染发生的原因，如原材料杂质、加工条件或交叉污染等，并据此制定改进措施。

在风险控制策略方面，指南要求根据风险评估和危害评估的结果制定相应的控制计划。风险控制策略及纠正预防措施（CAPA）应及时实施并形成文件记录，其效果也需定期验证。比如，对于已识别的亚硝胺风险，企业应建立控制措施，如更换反应条件、强化设备清洁、改善洗涤流程等，并验证这些措施能有效降低杂质。

原料与辅料管控

辅料供应商的资格审核中应包含亚硝酸盐检测，识别辅料中可能存在的亚硝酸盐等前体。WHO辅料GMP也应得到遵守。如果辅料被确定为亚硝胺形成的潜在原因，应实施额外控制。

包装材料亦可能携带危险物质，如印刷油墨（含硝化纤维素）和PVC包装等可能含亚硝化剂，供应商审核时要验证是否存在这类风险。总之，从原辅料采购到包装件的生产，企业都需要监测和控制亚硝酸盐及相关物质的含量。

原料药的生产

API制造商需优化合成路线，尽量避免产生亚硝胺的反应条件，并建立详细的杂质谱图，记录潜在和不明杂质。例如，在可能生成亚硝胺的步骤中，尽可能选择不含仲胺的中间体；如果必须使用含胺或含亚硝酸盐的淬灭工序，宜采用替代试剂或在独立系统中完成，防止残留亚硝酸盐与胺发生反应。生产过程中应优化反应顺序及条件（如温度、pH值和时间）并严格监控，使亚硝胺杂质在处理过程中被充分清除。

此外，API生产商应与下游的制剂厂家共享可能的亚硝胺风险信息，并对供应链、供料商和循环使用的溶剂/中间体（如回收DMF）进行审计以防交叉污染。必须保障工艺中使用的水质不含可与胺反应生成亚硝胺的物质。如果API批次中检测到的亚硝胺超过允许摄入限值，则应评估根源并采取措施，或考虑该批原料不再使用。

制剂生产

制剂生产商需在成品生产前开展风险评估，评估内容包括供应链各环节、所用辅料与API、生产工艺（如颗粒化、干燥）、包装及储运等可能引入亚硝胺的因素。如果评估确认存在亚硝胺污染风险，应制定控制策略并在成品批次中进行检测。例如，含硝基纤维素涂层或油墨的铝塑包装，以及颗粒制剂的干燥过程，都可能产生亚硝胺杂质，应重点控制。

指南指出，对于潜在的酰胺类形成物（NDSRIs）问题，药监机构要求申报者证明其对人体风险可忽略不计。总之，从工艺设计到最终产品，均需确保药品中亚硝胺含量不超标。

可接受摄入量

并建议使用纳克级别的分析方法对产品进行检测。对于文献中列明的常见亚硝胺，如NDMA、NDEA、NMBA等，资料给出了参考的每日摄入限值；对于未列出品种，则可参考ICH M7（R1）指南通过类推方法确定安全限值。

总之，企业应确保成品中亚硝胺杂质在安全摄入范围内。

结语

亚硝胺问题由于其潜在致癌风险，在全球范围内引发了连锁反应。此次WHO指南的推出，不仅回应了过去几年因药品召回引起的监管与公众关注，也与EMA、FDA此前的评估和要求相呼应。比如，EMA要求更新欧洲药典，FDA也在指导中强调企业检测和控制亚硝胺。

作为WHO技术报告系列的一部分，WHO指南具有较高权威性，预计各国监管机构会参考或融入本国法规或指南中。