根据FDA的检查实践和相关法规要求，校准管理是制药企业质量体系的核心环节之一。结合搜索结果中的警告信案例、法规指南及行业分析，以下是FDA对校准管理的核心期望及常见缺陷项的总结：
一、FDA对校准管理的核心期望
1. 书面程序与合规性
- 所有校准活动必须有书面程序，明确校准方法、频率、可接受标准及偏差处理流程（21 CFR 211.68）。
- 程序需覆盖设备全生命周期管理，包括关键设备（如灭菌设备）和非关键设备的分级策略。例如，灭菌设备的温度分布验证需记录多点传感器数据对比。
2. 定期校准与数据完整性
- 校准计划需严格执行，记录需符合ALCOA+原则（可追溯、清晰、同步、原始、准确）。若校准结果仅提供偏差数据而未判定合格性，企业需自行评估是否符合使用要求。
- 电子校准系统需具备审计追踪功能，防止数据篡改（如网页2中印度企业伪造温度记录案例）。
3.偏差管理与CAPA
- 校准偏差需启动根本原因分析（RCA），并制定纠正与预防措施（CAPA）。例如，洁净区压差计校准失败需追溯环境参数失控对产品的影响。
- 需验证CAPA的有效性，确保措施消除根本原因且不引发新风险。
4. 第三方校准监管
- 外包校准需审核第三方资质（如ISO 17025），并定期复核其记录和方法。FDA警告信指出，合同实验室的检测方法未经验证或未采用USP标准时，企业需承担连带责任。
5. 环境与关键设备控制
- 洁净区环境监测设备（如温湿度计、HEPA过滤器）需高频次校准（如每半年一次），并记录实时数据。
- 关键设备（如纯化水系统）的校准需结合风险评估，确保水质符合药典标准。
二、校准相关的常见缺陷项分析
1. 校准程序缺失或未执行
-案例：印度Jagsonpal公司未建立校准计划，导致HPLC仪器超期未校准。
-法规依据：违反21 CFR 211.68(a)的程序化要求。
2. 记录不完整或数据可靠性问题
-案例：校准记录仅标注“合格”而无实际测量值，或电子数据缺乏审计追踪（如网页2中温度记录篡改事件）。
-相关条款：21 CFR 211.194（记录完整性）及FDA《数据完整性指南》。
3. 未评估校准偏差影响
-案例：灭菌柜温度偏差未触发批次召回，未追溯至上次合格校准后的所有产品。
-法规要求：21 CFR 211.192要求全面调查偏差对质量的影响。
4. 环境控制设备校准不足
-案例：南非Marshalls公司因洁净区温湿度监测仪未校准，导致微生物污染风险。
-相关缺陷：违反21 CFR 211.42(c)(10)的洁净区监控要求。
5. 第三方校准监管失效
-案例：合同实验室未采用USP标准方法检测微生物，导致数据失真。
-责任归属：FDA视合同实验室为质量体系延伸，企业需对其数据负法律责任。
三、FDA重点关注领域与改进建议
1. 风险分级与动态管理
- 根据设备关键性制定差异化校准策略，如灭菌设备需多点校准，普通设备可按周期简化。
2. 数据完整性强化
- 采用符合21 CFR Part 11的电子系统，确保校准数据防篡改。例如，恒瑞医药因未升级数据管理系统被FDA发483表格。
3. CAPA与根本原因分析
- 偏差调查需深入至系统层面，如人员培训不足或程序漏洞，而非仅表面修复。
4. 供应链与外包控制
- 对第三方校准机构进行年度审计，审核其不确定度分析和资质文件。
5. 培训与文化构建
- 校准人员需定期培训，企业需建立“质量文化”，避免数据篡改（如网页2中印度企业合谋伪造记录案例）。
四、典型案例解析
1. 印度Global Calcium公司：因删除校准相关生产记录，暴露数据可靠性系统性失效，FDA要求全面升级电子系统。
2. 美国rapheGenerics公司：纯化水系统未校准，直接威胁含米诺地尔产品的安全性，FDA要求追溯所有受影响批次。
3. 南非Marshalls公司：微生物检测设备校准不足，导致污染风险未被识别，需重新验证工艺并召回产品。
总结
FDA对校准管理的核心要求可归纳为程序合规、数据可靠、偏差闭环。企业需通过以下措施避免常见缺陷：
1. 制定全生命周期校准程序并定期复核；
2. 强化电子数据管理（如审计追踪）；
3. 深入偏差调查并落实CAPA；
4. 严格监管第三方服务商；
5. 定期培训与质量文化建设。
具体实施可参考FDA《数据完整性指南》、ISO 13485:2016风险管理框架，以及2025版药典的检测标准更新。