中美欧GMP监管差异

2024-12-23
下表总结了中美欧三国的药品GMP监管体系、机构、人员、程序和不合规后果，从而更加直观地比较中美欧三国的药品GMP监管异同。

中美欧GMP监管对比表


一、药品GMP监管体系




（一）中国


             

我国药品GMP监管法律体系分为法律、行政法规和部门规章三个层级。《药品管理法（2019修订）》规定了从事药品生产活动，以及生产药品所需的原料、辅料，应当遵守药品生产质量管理规范。《药品管理法实施条例》将根据2019年新修订的《药品管理法》对有关规定进一步细化，目前正在修订过程中。《药品生产监督管理办法（2020修订）》对上市药品的生产活动遵守GMP的有关要求以及药品主管部门监督检查药品生产活动进一步予以明确。《药品生产质量管理规范（2010修订）》则明确了药品生产质量管理的具体要求；此外，《药品生产质量管理规范（2010修订）》附录对无菌药品、生物制品、血液制品等药品或生产质量管理活动的特殊要求进行了规定。目前，国家药品监督管理局工发布了12个附录。有关附录信息详见下表。

《药品生产质量管理规范（2010修订）》附录


（二）美国



美国药品监管的相关法律法规体系基本可以分成三个层级：法律 （Laws） 、法规（Regulations） 和指南 （Guidance） 。联邦法律由国会起草通过，由总统签署颁发，是FDA监管依据体系中最为重要的一部分。法规指的是《联邦法规汇编》 （Code of Federal Regulation，CFR） ，药品主要规定在CFR中第21大类 （Title 21 of the Code of Federal Regulations，21 CFR） 中。指南主要指的是用来解释规范和监管问题的程序性文件。

美国《联邦食品、药品和化妆品管理法》 （Federal Food, Drub, and Cosmetic Act, FDCA） 从法律的层面确立了GMP的法律地位。美国联邦法规21大类（食品和药主题）的第200-299部分包括了药品cGMP的规定。因联邦法规的修订需经过较复杂的法律程序，为了保证法规的条款相对稳定而不必随着工艺技术的进步而频繁修改，联邦法规cGMP的条款中不列入过细的操作要求和技术内容。美国食品和药品管理局 （Food and Drug Administration, FDA） 被授权制订关于GMP技术性和阐述基本要求、基本原理的指南，作为cGMP法规配套文件和具体执行标准。指南对企业和FDA无法定的约束作用，只要符合相关法律和法规，FDA允许企业采用其它的方法和手段，但如果企业采用的方法与指南中的不同，FDA会与他们对所采用方法是否符合相关的法令及法规进行讨论。 [1] FDA每年公布的药品评价与研发、生物药品评价与研发、兽药、食品及实用营养等指南清单可在FDA官网查询获知 [2] 。


美国的GMP特意在前面加了一个“c”，即“current”，意指FDA的GMP标准处于不断更新的状态。FDA达到这种不断更新的状态，一方面是通过不断地更新指南文件；另一方面，FDA检查员的角色类似于法官的角色，检查员这一次现场检查的结论，会对下一次现场检查有指导意义；不断出现的质量事故和不良反应，也为检查员提高检查标准提供了客观依据。但这也意味着仅仅阅读法规和指南文件可能也难以达到FDA cGMP标准，还需要了解最近FDA检查的趋势。对于希望通过FDA cGMP检查的企业，首先要做的工作是差距分析：第一，研究FDA最近对同样制剂类型企业的检查有没有出现新的要求和趋势；第二，分析企业现状离FDA的要求有多大差距，需要多大的投资 （旧厂改造一般要预计到5年之内的政策趋势，而新建厂则应该预计到10年的政策趋势） 。 [3]


（三）欧盟



欧盟的GMP法规基本可以分成三个层级：


第一层级是法令 （Directives） 和法规 （Regulations） ，由欧洲议会和欧盟理事或欧盟委员会颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要通过立法将其转化为国内法实施；法规则无需进行转化程序，直接在各成员国适用。欧盟法令2001/83/EC （欧洲议会和欧盟理事颁布） 、2003/94/EC （欧盟委员会颁布） ，法规1252/2014 （欧盟委员会颁布） 规定了GMP的原则和指引。


第二层级是指由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的GMP指南，对法令和法规中规定的原则和指引进行解释。


第三个层级是由欧洲药品管理局 （European Medicines Agency，EMA） 发布的以问答的形式对GMP指南的进一步解释。 [4]


其中，欧盟委员会根据法令2003/94/EC制定的GMP指南是关于GMP最为重要的法律文件。GMP指南辅之以一系列附件，这些附件修改、补充了某些类型产品的详细准则，就某一专题提供更具体的指导。GMP指南及其附件均需强制执行，其内容架构详见下表。


二、GMP相关监管机构及人员



（一）监管机构



01

中国


我国负责GMP监管的部门是国家药品监督管理局和地方各级药品监督管理部门。各级药品监督管理部门按照法律法规规定的各自职责权限开展监督管理。

国家药品监督管理局主管全国药品生产监督管理工作，对省级药品监督管理部门的药品生产监督管理工作进行监督和指导。省级药品监督管理部门负责本行政区域内的药品生产监督管理，承担药品生产环节的许可、检查和处罚等工作。药品上市许可持有人和受托生产企业不在同一省级行政区域内的，由药品上市许可持有人和受托企业各自所在地省级药品监督管理部门分别对其进行监督管理。省级药品监督管理部门应当加强监督检查信息互相通报，及时将监督检查信息更新到药品安全信用档案中，可以根据通报情况和药品安全信用档案中监管信息更新情况开展调查，对药品上市许可持有人或者受托生产企业依法作出行政处理，必要时可以开展联合检查。国家药品监督管理局食品药品审核查验中心 （“核查中心”） 组织制定药品检查技术规范和文件，承担境外检查以及组织疫苗巡查等，分析评估检查发现风险、作出检查结论并提出处置建议，负责各省级药品检查机构质量管理体系的指导和评估。

此外，核查中心在开展上市前GMP符合性检查时还涉及到与国家药品监督管理局药品审评中心 （“药审中心”） 的合作，在特定情况下可由核查中心和药审中心同步开展药品GMP上市前现场检查和药品注册现场核查。上市前GMP检查与注册核查的具体流程详见下图。

上市前GMP检查与注册核查衔接流程图

02

美国


FDA负责美国所有食品、药品 （包括生物制品） 、医疗器械和化妆品的监管工作。FDA的监管事务办公室 （Office of Regulatory Affairs，ORA） 和药品审评研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 负责药品GMP的监管。美国FDA的管理实行垂直领导，这种组织及管理形式有助于统一药品监督管理的标准，提高工作效率。

美国FDA药品生产质量监管主要部门设置图示[5]

FDA下设的监管事务办公室 （Office of Regulatory Affairs，ORA） 主导和执行药品质量现场检查 （包括药品GMP、GLP、GCP和药品注册现场检查） 工作，横向按地域分成东北、中部、东南、西南和太平洋五个大区对进行监督管理；纵向则采用层级管理模式，大致分为3个管理层级：

(1) 最高管理层

即ORA区域管理局现场检查处，负责GMP检查工作的宏观统筹，承担法律法规制定、监督管理、对外交流、统一协调等职责。

(2) 中间管理层

即5个区域办公室（Regional Offices），分担区域管理局的现场检查处的部分职责，统一协调辖区内的现成检查工作。管理辖区内的地方办事处，承担辖区内食品药品监管工作，承担与现场检查相关的人员培训､专家管理､任务分派等任务，但不具体参与地方办事处的现场检查工作。

(3) 作业管理层

即20个地区办公室（District Offices）、若干海外办公室、百余个地方检查站，承担具体的现场检查任务。


另外，FDA下设药品审评研究中心 （Center for Drug Evaluation and Research，CDER） ，CDER将与药品现场检查有关的职责细分到下属合规办公室 （OC） 和药品质量办公室 （OPQ） 。药品现场检查通过ORA-CDER合作模式展开。如注册批准前检查，通常由OPQ和ORA共同组成的综合质量评估团队 （Integrated Quality Assessment Team，IQA） 评估是否需要实施批准前现场检查，如需检查，由IQA根据对申请生产设施的评估和审查情况制定检查策略，ORA组织实施，OPQ有关人员参与现场检查，检查组完成检查报告，IQA负责审查报告并给出建议。常规监督检查则由OPQ通过风险评估模型 （A Risk-based Site Selection Model） 选择常规监督检查的对象，由ORA安排监督检查。 [6]

03

欧盟


与美国不同，集中与分权是欧盟实施药品GMP的基本特征。所谓集中，是指令、方针，包括注册要求及药品GMP由欧洲委员会确定；分权，即现场检查工作由各国的药品管理部门具体负责实施。

EMA是欧盟各国药品安全规制的最高权威机构，负责欧盟区域内各国药品标准、申请程序、药品审批、药物评价及监管药品安全等。并对欧盟各国GMP、GAP、GLP、GCP等药品质量规范协调监督。EMA下设7个专家委员会，即人用药委员会、兽药委员会、罕见药委员会、草药委员会、药物警戒风险评估委员会、前沿疗法委员会、儿科用药委员会。因人用药品及兽药采用同一个GMP标准，欧盟的GMP检查职能部门设在欧洲药品评价局兽药及检查处 （简称“检查处”） 。检查处主要负责统一、协调欧盟GMP相关的活动，参与起草、修订GMP规范，解释欧盟GMP要求及相关技术性问题，并制订欧盟GMP检查规程。

欧盟各成员国有各自的药品监管机构，行政上与EMA虽无联系，但承担了所在国药品审批互认程序和分散程序、EMA委派的监督检查和所在国的日常监督检查、药品上市后疗效与安全性监控等工作。

另外，欧洲理事会下属的欧洲药品质量管理局 （EDQM） 是另一重要欧洲官方药管机构，由欧洲药典委员会技术秘书处演化而来。EDQM可以为原料药出具CEP证书（Certification of suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，简称Certification Of Suitability（COS），所以又称COS证书） ，涉及的生产现场调查程序，按修订法规Directive 2001/83/EC和2001/82/EC进行组织和检查。法律上并没有要求在欧洲销售原料药一定要有COS证书，但COS证书的作用在于说明相关原料药的质量根据欧洲药典质量标准得到了很好的控制，是原料药质量的“保证书”。原料药取得COS证书后，就可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产。


（二）人员



目前我国药品检查人员多为药品监督管理部门人员兼任，但是我国正在逐步建立的药品检查队伍。《药品管理法（2019修订）》规定国家建立职业化、专业化药品检查员队伍。检查员应当熟悉药品法律法规，具备药品专业知识。《药品生产监督管理办法》对于建立健全职业化、专业化检查员制度进一步进行了明确和细化。

美国FDA现场检查人员以现场检查部门的检查员为主，以相关专家为辅；按照风险等级对检查员分为一级药品检查员、二级药品检查员和三级药品检查员三个级别，高级别检查员承担对低级别检查员的培训工作。FDA检查员为机构的专职人员，进行申请资料审查、检查方案制定、现场检查、企业整改情况审核、检查报告撰写等工作。检查机构建立了完善的检查员遴选、培训、考核、奖惩等管理制度。

欧盟将检查员分为高级检查员与普通检查员两级 [7] ，不同级别的检查员承担不同风险级别的GMP检测任务，高级别检查员需要对低级别检查员进行培训。欧盟检查员同样为机构的专职人员，必要时可由相关领域的专家作为检查组成员参加。

三、GMP认证/检查程序



（一）我国



2019年新《药品管理法》发布后，我国取消了GMP认证程序，也不再发放药品GMP证书。2020年7月1日起我国将GMP检查贯穿到药品生产的全生命周期，包括药品注册审查中的检查、药品生产许可审查中的检查和上市后的监督检查，监管力度大大提高。

首先，药品生产许可审查阶段融入了药品GMP检查标准。药品生产许可证颁发前，省级药品监管部门按照药品生产质量管理规范等有关规定组织开展申报资料技术审查和评定、现场检查。变更药品生产许可证许可事项时，涉及车间或者生产线的，将进行药品GMP符合性检查。

其次，药品注册审查过程中可能进行上市前GMP规范符合性检查。其中创新药、改良型新药以及生物制品必须进行上市前药品GMP检查 [8] ，由国家药监局食品药品审核查验中心协调省级药监部门，同步开展药品注册现场核查和上市前GMP符合性检查 [9] ；仿制药则需要进行基于风险的上市前药品GMP检查，由省级药监部门自行开展上市前GMP符合性检查。检查结束后，药品监督管理部门形成检查情况、结果书面报告，作为药品上市后监管的依据。

最后，药品上市后，省级药品监管部门将根据风险管理原则制定年度检查计划并开展监督检查。现场检查结束后将对检查中发现的缺陷进行风险评定，并作出现场检查结论。对于基本符合药品GMP需要整改的企业，药品监管部门将发出告诫信，并依据风险相应采取告诫、约谈、限期整改等措施；对于药品存在质量问题或其他安全隐患的企业，药品监管部门将发出告诫信，并依据风险相应采取暂停生产、销售、使用、进口等控制措施。


（二）美国



美国FDA对制药企业进行现场检查，但不进行GMP认证，也不颁发相应的证书。FDA对药品生产企业的现场检查分为以下三种类型 [10][11] ：

一是常规监督检查。FDA对药品生产企业每两年进行一次检查，由CDER/OSE办公室根据所掌握的质量数据模型制定检查计划，由ORA具体执行。



FDA按照六大系统进行cGMP现场检查 [12] ，即质量系统、设施与设备系统、物料系统、生产系统、包装与标签系统和实验室控制系统检查。由于FDA没有足够的资源在检查中对每个企业在cGMP各个方面都进行审核，因此将现场检查分为全面检查和简化检查两类，并根据检查的目的选择检查的系统。对新建、从未进行GMP检查或者曾有cGMP违规记录、或涉嫌违反cGMP的企业，执行全面检查，全面检查将检查质量系统和至少另外三个其他系统；简化检查只检查质量系统和另外一个其他系统。

ORA开展现场检查后，如果没有发现违规情况，则由ORA决定不需采取监管措施；如果检查发现违规情况认为需要采取行动，则由ORA提交CDER/OC办公室，CDER/OC办公室进行最终评级后做出是否需要采取行动的决定。

二是药品批准前和批准后的检查。GMP现场检查与药品注册评审工作结合。药品上市前，申请人提交新药申请或者仿制药申请，获得审批后，FDA签发批准或不批准文件。在药品批准注册前，为了确保药品生产企业现场情况与注册资料相符，同时确保生产企业已为商业生产做好了准备，FDA会对药品生产企业进行批准前的检查（Pre-Approval Inspection， PAI） [13] 。FDA并不要求药企在批准检查前完成商业生产的工艺验证，但是要求药企有充分的研发数据证明其具有商业生产的能力。批准前检查由CDER/OPQ办公室根据申报资料审评情况提出要求，ORA执行；如果没有发现违规情况，不需采取监管措施，则将检查结果提交CDER/OPQ办公室审核；如果检查发现违规情况认为需要采取行动，则由ORA提交CDER/OC办公室做出决定。在药品批准注册后，为了审查药企在生产中发生的变化，确保这些变化已经记录在补充申请或21 CFR 314.70要求的年度报告中，FDA会进行批准后检查（Post-Approval Inspections，POAI） [14] ，另外，批准后检查也是常规监督检查或有因检查的基础。同样的，批准后检查也是由CDER/OPQ办公室提出要求，OAR具体执行；如果发现违规情况，CDER/OC办公室将决定是否采取行动。

三是有因检查。如果接到举报、抽检发现、市场反馈、严重不良事件报告、发现严重违反GMP要求等情况下，CDER/OC办公室会要求ORA开展现场检查，有因检查的原因并不局限于药企本身出现问题，也可能是行业药品事件。不论检查结果如何，都由ORA提交CDER/OC办公室做出决定。

现场检查结束后，检查组以483表格的形式向企业明确现场检查缺陷，企业须及时向检查组提交整改报告，检查组根据现场检查以及企业整改情况，撰写现场检查报告（Establishment Investigation Report，EIR） ，EIR包含检查结果、警告信的建议等。检查组将483表、检查报告 （EIR） 交给检查机构，检查机构确定最终结论。

如果现场检查发现企业严重违反GMP，FDA会向企业发出警告信 （Warning Letter） 并在FDA网站公布。警告信通常会明确指出企业已严重违反GMP并列出部分较严重的缺陷项，强调企业违反GMP规定涉嫌生产劣药。


483表格

483表格用于FDA检查员记录其所发现的缺陷。检查员会在检查结束时签发该表格，受检企业则需要在15个工作日内对其中缺陷进行正式回复。


EIR

除了483表以外，检查员还要制作EIR。EIR要在30个工作日内完成，然后交由FDA地区办公室或中央办公室负责人检查，检查后会被识别为以下几种状态[15]：

  • NAI：不需要采取措施，即在检查期间没有发现违规事项，或者发现的违规事项不足以证明采取进一步的监管措施是合理的；

  • VAI：自愿采取措施——发现了违规事项，但ORA不建议任何行政或监管措施；

  • OAI：官方需采取行动——发现违规项目，需要采取进一步法规措施（例如警告信）。


警告信

警告信是FDA对企业存在严重违规行为的劝告性通知[16]，FDA在官网公布警告信，是对现场检查中发现违规行为的主要监管措施。对于批准前检查，当企业未通过批准前检查时，FDA通常不会发出警告信；但是如果被查企业已有产品在美国上市，FDA将会对在美国已上市的药品发出警告信。2019年10月1日，上海医药工业研究院拒绝了FDA监督检查和批准前检查，CDER向其发出警告信，并在信中指出CDER可能发出建议，不予批准将上海医药工业研究院列为药品制造商相关的任何申请或补充申请。


收到警告信后，企业必须在15个工作日内进行回复，详细解释如何解决这些缺陷，以及如果防止其再次发生。如果企业不能及时答复或充分纠正违规行为，可能会面临以下后果 [17] ：


(1)对药品注册批准的影响 （Influence on the approval） ：将停止批准药品注册申请。


(2)进口禁令/FDA进口警报 （ImportStop/FDA Import Alert） ：禁止药品进口至美国，海关将扣留货物。


(3) 禁令清单 （Debarment List） ：该清单包括了所有不允许在美国申请药品或将药品引进美国的人员。禁止清单将在FDA官网公开 [18] 。


(4) 法院判令 （Court Decree） ：当FDA提起查封案件时，FDA可请求法院下令允许联邦官员查封违规药品。当FDA提起禁令诉讼时，FDA请求法院下令一家公司停止违反cGMP。查封和禁令案件往往导致法院下达命令，要求公司采取许多步骤纠正违反cGMP的行为，其中可能包括维修设施和设备、改善卫生和清洁、进行额外检测以核实质量以及改善员工培训。FDA也可以提起刑事诉讼，违反cGMP可能面临罚款，相关负责人还有可能面临监禁。


（三）欧洲



欧盟规定生产许可证和上市许可证取得之前都需要经过GMP检查，从而确保企业生产、上市的药品安全有效。

01

生产许可证及GMP检查


欧盟人用药法令2001/83/EC规定，药品生产企业应获得生产许可证，由各成员国批准。为了获得生产许可证，申请人至少需要一位质量授权人 （Qualified Person） ，保证药品生产企业符合GMP规定。经成员国药品管理部门检查，若生产企业符合GMP，则颁发GMP证书，批准生产许可证。

人用药法令2001/83/EC第111条规定，为了确保药品生产企业遵守药品法律要求，会员国主管机关应当进行反复检查。检查可能是发现生产企业不符合相关标准的“有因检查”，也可能是作为监督检查计划一部分的“常规检查” [19] 。每次检查结束后，检查员应报告生产企业是否符合GMP规定，并将报告内容传达给生产企业。若检查发现生产企业的生产活动存在缺陷，则检查员将进一步评估缺陷存在的风险，并划分为高、中、低三个风险等级，若被评估存在高风险，则生产企业很快会进行再次检查，且检查机构可能会采取责令整改、暂停生产或吊销生产许可证或GMP证书的处罚措施。

02

上市许可证及前置GMP检查


(1) 批准前GMP检查的程序

欧盟法令200l/83/EC规定，药品上市应经审批颁发药品上市许可证。药品管理部门需要核实企业在上市许可申请中的内容是否符合GMP要求。企业在上市许可申请时，需要提交GMP的相关信息，以便药品管理部门预先规划批准前GMP合规检查 [20] 。检查将涵盖活性物质生产企业和制剂产品生产企业。如果生产场所位于欧洲经济区，由于存在常规检查，通常没有必要进行批准前GMP检查；如果生产场所位于其他地区，除非过去2-3年内在相同或类似产品上进行过检查并且获得了检查结果符合GMP要求，生产企业通常会被要求进行批准前GMP检查。如果在上市许可申请的审查中发现了一些问题，则检查机构会对这些问题涉及到的产品或工艺进行检查。

检查员通常会在检查后的15日内向生产企业发送草拟的检查报告，征求关于事实错误、分歧点或补救措施的意见。生产企业应在15日内作出答复，这些答复意见将在检查报告定稿时予以考虑。定稿后，检查员会将最终的检查报告发给EMA。检查结束后，欧盟主管部门会签发一份GMP证书或一份不合规报告，并上传至欧盟药品监管数据库（EudraGMDP数据库） 。不合规报告记录了GMP检查过程中发现的所有缺陷，将不合规报告在EudraGMDP数据库使得监管部门和公众了解药企在检查中存在的不合规项目，实现对药企的监督目的。被发布不合规报告的企业可能面临收回GMP证书、召回产品等严重后果。

(2) 批准前GMP检查的实施

在组织结构上，批准前GMP检查通常由EMA协调，委托申请企业所在国药品监管部门检查。检查员资格按照剂型分类，由有适当剂型检查资质的检查员承担，必要时可由相关领域的专家作为检查组成员参加。在检查内容上，重点有：核实申报药品试生产批文件与注册文件是否一致、查看生产过程、检查验证资料；如有取样要求，则现场取样并封存样品。欧盟有关GMP合规检查的信息在EudrGMDP数据库中面向公众查询，包括GMP证书、GMP不合规报告 （Non-Compliance Report） 。自2010年初到2019年底（按检查结束日期查询） 共发布了145条记录。

2010年-2019年GMP不合规报告统计 [21]

EMA GMP不合规报告的内容同样由具体成员国负责。报告前首先会标明成员国当局机构，并给出本报告的编号。报告内容分为三部分：第一部分为GMP检查的基本信息，包括被检查企业的名称和地址、报告时间、检查依据以及不合规结论。第二部分列出了不合规药品的种类或生产操作，如1.1类无菌产品、1.2类非无菌产品、1.3类生物制品、1.4类其他产品及生产流程、1.5类包装、1.6类质量控制检测等。第三部分陈述了检查发现的不合格项及国家主管部门 （National Competent Authority） 所采取的措施，如收回GMP证书、责令产品召回等。

结语


总之，欧美GMP监管制度较为成熟和完备，同时又有各自不同的特点。欧美药品GMP监管法律体系完备，从法律 （法令） 、法规到相关指南，从上到下对药品GMP监管作出详细的规定。欧美的监管机构有其各自的特点，美国以垂直领导的组织管理形式统一药品监管，欧盟则按照集中与分权的方式协调各成员国对药品GMP的监管。欧美的药品GMP认证/检查程序虽然具体实施方式不同，但是都包括药品上市批准前的符合性检查、常规检查和有因检查，并且都及时公布和公开检查情况及结果。我国借鉴欧美GMP监管制度，取消了GMP认证程序，引入了批准前检查，强化动态监管，强调药品全生命周期符合GMP规定。了解中美欧药品GMP监管的差异，对于完善我国GMP监管制度具有借鉴价值，对于广大药企应对欧美GMP检查具有指导意义。


培训试题（卷）
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